用现代科学方法解决中药问题构建系统药代动力

杨凌，男，上海中医药大学博士生导师，二级研究员，系统药代动力学中心主任。药监局药审中心首批外聘评审专家；重点研发计划项目首席负责人。1983年遵义医学院医疗系本科毕业，1990年日本政府（文部省）奖学金资助赴日留学；1993年和1996年在日本国立富山医科药科大学（现富山大学）分别获药学硕士和博士学位；1999年入选中国科学院“百人计划”，曾任中国科学院博士生导师、中科院大连化学物理研究所长期聘任研究员、二级研究员。

研究领域：1）药物代谢；2）精准医学；3）中药毒性研究。

主要贡献

1）在药物ADME属性研究领域中，提出系统药物代谢动力学学科概念，发现群体药动学的理论缺陷，提倡个体药物代谢动力学。通过无创监控手段实现整体药动学的连续监控；

2）在药物代谢中，利用化学合成技术，创新性的发明了许多药物代谢酶、及蛋白质如白蛋白的特异性探针（包括底物、抑制剂），使得药物ADME属性研究有了大量的分子工具，使技术平台的通量和内涵同步提高；

3）在毒理研究中，利用化学合成技术，创新性的发明了许多膜结合蛋白质或酶的检测探针，实现了毒性检测的人源性评价；

4）正在开展临床药理学研究，实现对药-药相互作用的把控及安全性合理用药。

学术成果发表

1）SCI论文超过260篇，h-index：47；

2）专利超过100项：美国专利2项、日本专利1项、PCT专利16项。

记者：杨老师，您多年来从事药物ADME/T属性研究，请问与传统药代研究有何不同？有哪些现代研究手段和研究方法？

杨凌研究员：在我刚回国时，在我国，大家更重视药动学，基本上对于药物代谢这一学科分支了解的比较少。而药动学与药物代谢实际是一个学科中的两个不同的部分，就像传统的生理学与生物化学之间的关系，前者更注重药物在体内的动态变化过程，而非导致这种变化的机理；药物代谢主要关注的不是药物的体内动态变化，而是导致这些变化的机理，因此，它的主要研究对象是人体中的代谢酶、转运体、及核受体等，只是在研究配体时，药物才会出现、而往往是作为分子工具式的出现。而这类研究本来是生物化学或生物物理的研究者的专长，当然，但生物化学与生物物理研究者们更关注这些生物化学分子与体内物质与能量代谢间的关系。

在研究手段上，尽管分析化学的手段仍然在药物代谢中通用，但药物代谢中，另一些必备的手段主要是生物化学、生物物理、分子生物学、化学生物学、计算生物学等的手段，相对而言，药动学研究手段是单一的，只要有分析化学手段就行了。

记者：杨老师，药物代谢动力学研究在新药研发过程的作用是怎样的？

杨凌研究员：药动学这个小分支在新药研发中的作用大家应该都了解，其经典作用主要在临床前的动物整体实验、以及药物临床研究初期的人体整体药动学研究中，为今后人体药物的使用提供一个药物的给药剂量，让药理学家及临床医生知道当他们决定要给动物或人体给药时，被给药对象应该被给药多少数量的药物。

但随着新药不断地推出、研发过程的总结、研发所用的技术以及基础研究的推进，人们发现新药研发中许多药物并不是原型不变的，代谢可能是最重要的变化，之后又发现药物转运也非常的重要等，要有一个非常详细的ADME过程，而这个过程不仅会影响药效，更会导致毒性，因此，药物代谢或ADME过程会导致药物发生“质”的改变，而不仅仅是“量”的改变，许多药物会在某种代谢酶的激活下从原来没有毒性的原型转变产生出新的“毒性分子”；还有一些毒性物质因为专门被组织中的转运体结合然后泵到肾小管或胆管中，造成这些管道的特异性损伤；而控制这些反应的核受体往往会受到药物长期的作用，调高或调低这些代谢酶或转运体，这样就导致个体间的严重差异。这样的范例不胜枚举。显然，这可是经典药动学专家所料不及的，因此，学科被大幅度地扩展开来了。不仅仅如此，因此，药物代谢的科学家就想能否在新药发现的早期，就把这些化合物的各种特征、特别是不良特征及时尽早的发现出来，然后与化合物的药效活性一起在药物化学家的帮助下，完成药物多重性质的筛选与优化呢？如果能够实现，这样后面的研发过程不但省力、省钱，更重要的是成功率就有了保障了吗？这就是药物早期ADME属性研究随之诞生的原因。所以，今天，药物代谢动力学研究已经完全参与到新药研发的全过程，已经不可想像如果在哪个阶段欠缺了本领域的研究，那个药物会是一个什么样的药物？起码会是非常危险的，至少投资者们会为此付出惨痛、甚至是血的代价吧？在这个方面，我们中国的新药研发还有许多需要学习与上升的空间吧。

文章来源：《上海中医药大学学报》 网址: http://www.shzyydxxb.cn/qikandaodu/2021/0501/1120.html