肠道菌群调节免疫方式研究的新进展

0 引言

人的肠道中约有4100 万亿个微生物，这些微生物被称为肠道微生物，其中大部分存在于结肠中，其密度接近1011 至1012 个细胞/毫升。成人胃肠道包含细菌、真菌、病毒及原生动物等，细菌的细胞密度是最高的[1]。肠道菌群在人类的健康和疾病中起着重要的作用，包括代谢、营养和免疫等功能，也许更重要的是，其有助于肠道免疫系统的发育和调节[2]。研究证实，肠道菌群与多个系统疾病相关，在这篇综述中，我们将具体介绍肠道常见菌与其免疫方式以及中医药治疗疾病对肠道菌群及免疫的影响。

1 人体肠道微生态概述

近年来，特别是随着复杂的宏基因组学研究的发展，我们对肠道菌群的研究越来越多，这从根本上改变了我们对微生物组及其与人类健康维持和疾病发展的关系的认识。人体肠道菌群是一个复杂而动态的微生物群落，对维持人体健康和调节宿主免疫系统必不可少[3]。免疫系统不仅是一个防御系统，也是一个维持系统，维持机体和机体与特定肠道细菌的健康共生关系[4]。越来越多的证据表明，微生物群的组成或功能的永久性改变可以改变机体免疫反应、新陈代谢、肠道通透性和消化运动等[5]。微生物群与人的有机体建立了一种互利(共生)的动态联系，从而维持正常的免疫、代谢和运动功能，以及正确的营养消化和吸收[6,7]。

2 人体肠道内与免疫系统稳态相关性大的微生物组成

健康成年人肠道微生物的总数约达1014 个[8]，与人体细胞的比率约为10：1[9]；微生物基因数量大约有300 万个，大概为人类基因组基因数量的100 倍，包括大约30 属1000多种微生物。肠道菌群主要由专性厌氧菌、兼性厌氧菌和好氧菌组成，其中约90%-99.9%为专性厌氧菌，仅有约0.1%-10%为兼性厌氧菌和好氧菌[10]。肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门以及梭杆菌门等菌门组成，其中厚壁菌门和拟杆菌门有着绝对的优势。研究证明，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门等主要构成了肠道菌群的98%[11]。人体肠道内微生物种类超过上千种，但只有一小部分构成了99%的肠道细菌，下面主要介绍几种具有重要意义且研究较多的肠道细菌。

2.1 梭状芽孢杆菌

梭状芽胞杆菌分布于人类和各种动物的肠道内，是胃肠道中最显著的革兰氏阳性和孢子形成菌之一，属厚壁菌门。XIVa 和IV 型梭状芽孢杆菌在宿主肠道中占主导地位。梭状芽孢杆菌在维持宿主的正常状态、消除外源性病原体和控制整个微生物群方面起着重要的作用[12,13]。

一方面，在稳定状态下，以梭菌为条件的肠道树突状细胞(Dendritic cells，DCs) 产生RA 和其他调节分子来诱导Treg 细胞。另一方面，在炎症条件下，DCs 产生炎性分子，如IL-23，促进CD4+ T 细胞成为效应T 细胞(Teff)[14]。

最近一项研究强调，梭状芽胞杆菌菌群XIVa 和IV 是结肠粘膜Treg 细胞积聚的强诱导因子。梭状芽胞杆菌XIVa和IV 菌群在GF 小鼠上的定殖诱导了Treg 细胞的分化表达高水平的IL-10。重要的是，在实验模型小鼠中，XIVa 和IV组梭状芽胞杆菌丰度的增加导致了对过敏或肠道炎症的抵抗[15]。此外，梭状芽孢杆菌可介导调节宿主的免疫和代谢。梭状芽胞杆菌XIVa、IV 具有将难消化的碳水化合物转化为发酵产物的能力，包括SCFAs(短链脂肪酸)。SCFAs 可通过多种机制作用于肠道内各种免疫细胞，抑制炎症反应[16]。

2.2 分叶丝状菌

分叶丝状细菌(SFB)是宿主特异性的肠道共生菌，在梭状芽孢杆菌科中组成一个独特的分支，即假丝酵母，属厚壁菌门。SFB 介于专性和兼性胞内细菌之间。SFB 可引起多方面的免疫反应，使宿主免受肠道病原体的侵袭[17]。

在复杂的微生物群中，SFB 定殖增强了宿主对肠道致病菌定殖的抗性。SFB 的保护作用可能来自于其对肠道免疫屏障的增强作用、其他物种生长和适应性的辅助作用，从而更好地抵抗病原体的竞争：(1) SFB 通过IL-22｛IL-22 由ILC3(Ⅲ型固有淋巴细胞)、CD4+T 细胞和可能的中性粒细胞产生｝可显著诱导上皮细胞中的岩藻糖基转移酶2 (Fut2)，允许岩藻糖基残基向上皮糖包被的添加，促进共生拟杆菌物种的代谢[18]。B 共培养的上皮细胞中SAA(淀粉样蛋白A )转录本的诱导，SFB 在体内对上皮细胞中SAA 的两个亚型SAA1 和SAA2的显著上调依赖于ILC3 细胞对IL-23 信号的反应而产生IL-22 信号[19]。SFB 可能直接在上皮细胞中诱导SAA，也可能通过刺激树突状细胞亚群中IL-23 的产生间接诱导SAA，而树突状细胞又刺激IL-22 在ILC3 中发挥作用[20]。(2)通过SAA，SFB 还可能远作用于骨髓树突状细胞(BMDC)，刺激其产生IL-23，而IL-23 又促进IL-17 的分泌和中性粒细胞的募集，从而增强宿主对溶组织内阿米巴原虫的肠道感染保护[21] 还可增强全身免疫反应，从而增强宿主对肺部细菌感染的抵抗力，也可影响自身免疫性疾病的结局。

文章来源：《上海中医药大学学报》 网址: http://www.shzyydxxb.cn/qikandaodu/2021/0126/492.html